Préparation de la Nanosuspension de Nimodipine par la méthode de fraisage des médias

Pour préparer la nanosuspension de nimodipine, l’étude a utilisé le fraisage des médias, une méthode à haute efficacité et reproductible. La Nimodipine est un bloqueur des canaux calciques de deuxième génération utilisé pour traiter les conditions neurologiques ischémiques résultant de spasmes des vaisseaux sanguins du cerveau. Cependant, la nimodipine a une faible solubilité dans l’eau et une faible biodisponibilité, ce qui rend difficile l’élaboration d’une formulation efficace.

Les Nanosuspensions sont des systèmes colloïdaux stables dans lesquels des nanoparticules de médicaments sont dispersées dans l’eau à l’aide de stabilisateurs. Ils ont l’avantage d’augmenter significativement la solubilité de saturation du médicament, d’améliorer les taux de dissolution et, en fin de compte, d’augmenter la biodisponibilité. Les méthodes courantes de préparation des nanosuspensions comprennent la précipitation, l’homogénéisation à haute pression et le fraisage des médias, le fraisage des médias étant largement utilisé en raison de son efficacité de production élevée, sa grande contrôlabilité et son excellente reproductibilité.

Dans cette étude, la technique de broyage des milieux a été utilisée pour préparer la nanosuspension de nimodipine, et le procédé a été optimisé en fonction de la taille des particules et du potentiel zêta. Plusieurs facteurs clés, dont la concentration des stabilisants, le rapport des stabilisants, la concentration du médicament, la vitesse de fraisage, le temps de fraisage et le type de billes de zircone, ont été examinés afin d’optimiser le procédé.

Equipement et matériaux:

L’équipement et les matériaux suivants ont été utilisés:

• DYNO-Mill laboratoire de recherche fraiseuse de médias

• NanoZS-90 analyseur de taille de particules laser

• Waters 1525 système de chromatographie liquide haute performance

• Lyo-0.5L lyophilisateur

• Netzsch 204F1 calorimètre à balayage différentiel

• Bruker D8Advance diffractomètre à rayons x à poudre

• Microscope électronique à transmission Hitachi H-600

• Nimodipine matière première

• Norme de référence pour la détermination du contenu

• Sulfate de dodécyle de Sodium (SDS)

• Poloxamer 188 (F68)

• Hydroxypropylméthylcellulose E5 (HPMC E5)

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Méthodes et résultats:

1. Préparation de Nanosuspension: des stabilisants ont été ajoutés à 100 mL d’eau distillée et sonicés pour dissoudre complètement. La Nimodipine (taille moyenne des particules de 5 μm) a été ajoutée lentement sous agitation à 100 tr/min pendant 10 minutes, formant la suspension initiale. La suspension a ensuite été fraisée dans la fraiseuse.

2. Mesure de la taille des particules et du potentiel zêta: la taille des particules, l’indice de polydispersion (PDI) et le potentiel zêta de la nanosuspension ont été mesurés à l’aide d’un analyseur laser de la taille des particules.

3. Expériences à facteur unique pour l’optimisation:

   3.1. Effet de la Concentration du stabilisateur: diverses concentrations d’un mélange de stabilisants (F68 et HPMC) ont été utilisées, et leur impact sur la taille des particules, la di et la stabilité a été évalué. L’étude a déterminé qu’une concentration de stabilisants de 0,4 % était optimale.

   3.2. Effet du rapport F68/HPMC: différents rapports de masse de F68 et de HPMC ont été examinés, le rapport 1:3 étant optimal.

   3.3. Effet de la Concentration du médicament: différentes concentrations de nimodipine ont été testées, et il a été constaté qu’une Concentration de 0,2% donnait les meilleurs résultats.

4. Optimisation des paramètres de processus:

   4.1. Taille des billes de zircone: deux tailles de billes de zircone (0,3 mm et 0,1 mm) ont été testées à une vitesse de fraisage de 4000 tr/min pendant 15 minutes. Les résultats ont montré que les billes de 0,1 mm étaient plus efficaces, ce qui a donné une taille de particules de (295,6 ± 13,4 nm).

   4.2. Vitesse de fraisage: différentes vitesses de fraisage (2500, 3500, 4000 et 4500 tr/min) ont été examinées avec des billes de 0,1 mm. Une vitesse de 4000 tr/min A été choisie car elle A donné les meilleurs résultats.

   4.3. Temps de fraisage: différents temps de fraisage (5, 10, 15, 30 et 45 minutes) ont été étudiés à 4000 tr/min. Un temps de fraisage de 15 minutes s’est avéré optimal.

5. Reproductibilité du procédé: trois lots de nanosuspension de nimodipine ont été préparés selon les paramètres optimisés, et leur taille de particules, PDI et potentiel zeta ont été mesurés. Les résultats ont montré une bonne reproductibilité.

6. Caractérisation:

   6.1. Morphologie de la Nanosuspension: la microscopie électronique à Transmission a révélé que les nanoparticules de nimodipine étaient presque sphériques avec une bonne dispersion et une taille de particule d’environ 250 nm.

   6.2. Des recherches sur la Nanosuspension lyophilisée sous forme de cristaux de poudre: diffraction des rayons x (XRD) et calorimétrie à balayage différentiel (DSC) ont été menées. Les résultats de la DRX indiquent que le médicament a conservé sa forme cristalline après le broyage et le séchage. Les résultats de la DSC ont confirmé cette conclusion, montrant que le pic endothermique caractéristique du médicament demeurait dans la poudre lyophilisée de nanosuspension.

7. Solubilité de Saturation de Nanosuspension lyophilisée:

   7.1. Méthode chromatographique: un système de chromatographie liquide à haute performance A été utilisé pour établir une courbe normalisée de la concentration de nimodipine dans un système de solvant approprié. La linéarité, la précision et la précision de la méthode ont été validées.

   7.2. Détermination de la solubilité de Saturation: l’excès de nimodipine et la nanosuspension lyophilienne ont été ajoutés à de l’eau distillée et agités à température ambiante. La solubilité en saturation de la nimodipine dans la nanosuspension lyophilisée s’est révélée être près de 60 fois plus élevée que celle du médicament original.

Discussion:

Le fraisage des médias est une méthode très efficace et reproductible pour préparer des nanosuspensions. Cette étude a optimisé avec succès les paramètres pour la préparation de la nanosuspension de nimodipine, y compris la concentration du stabilisateur, le rapport du stabilisateur, la concentration du médicament, la taille des billes, la vitesse de fraisage et le temps de fraisage. La nanosuspension lyophilisée présentait une solubilité améliorée par rapport au médicament original, ce qui confirme la relation entre la réduction de la taille des particules et une solubilité accrue.

En conclusion, la méthode de broyage des milieux offre une approche pratique et efficace pour améliorer la solubilité et la biodisponibilité de médicaments peu solubles dans l’eau, comme la nimodipine, et a le potentiel pour des applications plus larges dans l’industrie pharmaceutique.